Auf der Suche nach neuen Erwerbsquellen stoßen die Menschen im 22. Jahrhundert auf den Planeten Pandora, der von den Navi bevölkert wird, drei Meter große Lebewesen mit blauer Haut. Da Menschen auf dem Planeten nicht atmen können, kommen Avatare zum Einsatz: Ersatzlebewesen in Navi-Form, die von ihren Besitzern gesteuert werden. Der querschnittsgelähmte Marine Jake Sully wird für das Programm ausgewählt. Er lernt die Navi Neytiri kennen und lieben und findet sich im Kreuzfeuer eines Krieges zwischen Menschen und Navi, die für ihren Planeten kämpfen.
Vor Jahren wurde Jake Sully (Sam Worthington) schwer verwundet und ist seitdem von der Hüfte abwärts gelähmt. Als ihm für ein Projekt das Angebot unterbreitet wird, zum weit entfernten Pandora zu reisen, willigt er schnell ein, um seinem für ihn sinnlos gewordenen Leben zu entkommen. Denn dort erwarten ihn unvorstellbar schöne und farbenreiche Landschaften aus üppigen Regenwäldern mit fantastischen Pflanzen und Tieren - manche wunderschön, andere furchterregend. Doch Pandora ist nicht unbewohnt: Die Navis sind die Ureinwohner des Planeten und leben im Einklang mit der Natur, die sie umgibt.
Pandora ist reich an dem für den Menschen sehr wertvollen Rohstoff Unobtainium. Da der Mensch in der Atmosphäre Pandoras nicht existieren kann, wurde ein wissenschaftliches Projekt initiiert, bei dem genetisch manipulierte Hybride aus menschlicher und Navi DNA erschaffen wurden: die so genannten Avatare.
Ein Avatar wird von einem Menschen mental gesteuert, indem das menschliche Gehirn und die Gefühlsrezeptoren über eine spezielle Technologie mit dem Avatar-Körper verbunden sind. Leiterin des Projekts ist die Wissenschaftlerin Dr. Grace Augustine (Sigourney Weaver), die Jake zunächst skeptisch gegenüber tritt.
Während Jakes Erkundigungen auf Pandora trifft er die junge und schöne Navi Frau Neytiri (Zoe Saldana), die ihn sofort fasziniert. Durch sie lernt er nach und nach das Leben und die Kultur der Navis kennen.
Doch je mehr Zeit Jake mit den Navis verbringt, desto mehr gerät er in einen Konflikt, mit sich selbst und mit seiner Außenwelt. Er muss sich entscheiden, auf wessen Seite er steht - in einem Kampf, der über das Schicksal einer ganzen Welt entscheidet...